5 Amostragem e delineamentos de pesquisas

5.1 Introdução

Os conteúdos desta seção, da seção 5.2, e da seção 5.3 e suas subseções podem ser visualizados neste vídeo.

O dogma central da inferência estatística é que podemos caracterizar propriedades de uma população de indivíduos a partir de dados colhidos a partir de uma amostra de indivíduos dessa população (figura 5.1).

Se quiséssemos, por exemplo, saber como se distribui a glicemia de jejum numa população de diabéticos, é impraticável medir a glicemia de jejum em todos os diabéticos. Então o que se faz geralmente é extrair uma amostra dessa população, calcular a média e a variância da glicose nesta amostra e, a partir da inferência estatística, extrair informações sobre a média e a variância da população de diabéticos. Se supusermos que a distribuição da glicemia de jejum fosse uma distribuição normal, algumas expressões analíticas nos dão, com certa confiança, intervalos que contêm os valores reais da média e variância da distribuição na população.

Durante a pandemia causada pelo novo agente da família coronavírus (SARS-CoV-2), em que se estudam diversos tratamentos contra o agente causador da doença, esses tratamentos não são aplicados indiscriminadamente na população para se conhecer os seus efeitos. Estudos são conduzidos em amostras de pacientes onde são comparadas as diversas propostas terapêuticos e, a partir dos resultados obtidos, tenta-se inferir o que aconteceria na população. Geralmente não é um único estudo que vai dar a resposta definitiva.

Este capítulo se inicia com conceitos básicos de amostragem em estatística. Em seguida, serão apresentados de maneira simplificada, os principais delineamentos de estudos clínico-epidemiológicos, que são estudos que visam a demonstrar efeitos de tecnologias em saúde sobre desfechos clínicos, relacionamentos entre variáveis clínicas, prognósticos de doenças, ou a influência de possíveis fatores etiológicos sobre doenças ou outros desfechos clínicos. Para responder a essas questões, diversas arquiteturas de estudos têm sido propostas na literatura científica. Delineamentos de estudos são também chamados de desenhos de estudos ou tipos de estudos.

Dogma central da estatística: inferência sobre a população a partir de uma amostra extraída dessa população.

Figura 5.1: Dogma central da estatística: inferência sobre a população a partir de uma amostra extraída dessa população.

5.2 População e amostra

Quando se realiza um estudo clínico-epidemiológico, há a intenção de aplicar os resultados do estudo a uma população de indivíduos, definida por características que podem ser sócio-demográficas, físicas, psicológicas ou clínicas. Essa população é chamada de população alvo e as características da mesma são estabelecidas no protocolo do estudo. Assim a população é um conjunto de indivíduos ou objetos que contém uma ou mais características de interesse. Esses indivíduos podem ser pessoas, escolas, animais, etc., dependendo do tipo de estudo que está sendo realizado. Por exemplo, em um estudo sobre as características de pacientes com urolitíase, a população seria os pacientes com diagnóstico de urolitíase.

Uma vez que geralmente é impossível estudarmos uma população-alvo inteira (todos os pacientes com infarto do miocárdio, ou todos os fumantes, por exemplo), os pesquisadores recorrem a uma amostra da população para realizar, então, um estudo experimental ou observacional. Assim uma amostra é um subconjunto da população que também contém as características de interesse. No exemplo citado de pacientes com urolitíase, uma amostra poderia ser os pacientes acompanhados no ambulatório de nefropediatria do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro (HFSE), no período de janeiro de 2012 a dezembro de 2014 e com o diagnóstico de urolitíase.

A figura 5.2 mostra uma amostra de sangue, a partir da qual exames clínicos são realizados para inferir a concentração de diversos compostos químicos no sangue a partir da concentração na amostra.

Exemplo de um processo de amostragem: coleta de uma amostra de sangue. Fonte: Wikipedia (CC BY-SA-3.0).

Figura 5.2: Exemplo de um processo de amostragem: coleta de uma amostra de sangue. Fonte: Wikipedia (CC BY-SA-3.0).

5.3 Amostragem

A amostragem é um processo de seleção de um subconjunto da população de interesse que gera a amostra. A amostragem é uma área da estatística que estuda métodos de como determinar o tamanho de uma determinada amostra para se atingir determinado objetivo e técnicas sobre como selecionar amostras da população de modo a realizar inferências sobre a população a partir da análise da amostra. Nesse sentido, duas características desejáveis de uma amostra são: que elas sejam representativas da população de onde são extraídas e que elas sejam geradas de preferência de maneira aleatória.

Quando se extrai uma amostra de uma população, em geral há alguma diferença entre as características da amostra e as da população. Por exemplo, ao se medir a média da glicemia de jejum em uma amostra de pacientes diabéticos, esse valor irá diferir geralmente do valor da média da glicemia de jejum na população. Assim o erro amostral é a diferença entre o valor de um parâmetro na população e a sua estimativa a partir de uma amostra.

Há diversos métodos de amostragem que podem ser divididos basicamente em duas categorias: amostragem probabilística e amostragem não probabilística.

5.3.1 Amostragem probabilística

Na amostragem probabilística, a seleção dos itens que comporão a amostra é realizada de maneira aleatória, relacionada à probabilidade de ocorrência dos itens na população. O uso da aleatorização no processo de amostragem nos permite a análise dos resultados usando os métodos de inferência estatística. A inferência estatística é baseada nas leis da probabilidade e permite ao pesquisador inferir conclusões acerca de uma dada população com base nos resultados obtidos com a amostragem aleatória.

Entre os métodos de amostragem probabilística, vamos considerar brevemente quatro:
• aleatória simples;
• aleatória estratificada;
• por conglomerados;
• sistemática.

5.3.1.1 Amostragem aleatória simples

É a técnica básica de amostragem. Corresponde a uma amostra de elementos retirados ao acaso da população, isto é, cada indivíduo é escolhido completamente ao acaso e cada membro da população tem a mesma probabilidade de ser incluído na amostra (figura 5.3).

Amostragem aleatória simples. Neste exemplo, a amostra contém 1/4 dos itens da população selecionados aleatoriamente.

Figura 5.3: Amostragem aleatória simples. Neste exemplo, a amostra contém 1/4 dos itens da população selecionados aleatoriamente.

Exemplo: o estudo “O perfil socioeconômico e a percepção ambiental dos pescadores da Lagoa do Apodi, Rio Grande do Norte, Brasil” (Pinto Filho, Nobre, and Mariano Neto 2020) (CC BY) realiza uma amostragem aleatória simples de indivíduos que fazem uso da lagoa do Apodi para pesca, a partir da informação de que, na colônia de pescadores de Apodi, existem 405 pescadores cadastrados na Confederação Nacional de Pescadores e Aquicultores(CNPA), dos quais 240 atuam diretamente na lagoa. Desses 240 pescadores, 52 foram selecionados aleatoriamente para participarem do estudo.

5.3.1.2 Amostragem estratificada

A amostragem estratificada pode ser usada quando a população alvo do estudo é heterogênea e pode ser dividida em estratos ou subgrupos homogêneos, e deseja-se que a amostra extraída da população tenha em cada estrato uma proporção de indivíduos igual ou semelhante à correspondente proporção na população. Por exemplo, a população de uma região pode ser dividida em faixas etárias e uma amostra da população pode ser extraída de tal modo que a proporção de pessoas em cada faixa etária na amostra seja semelhante à proporção de pessoas naquela faixa etária na população alvo.

Na figura 5.4, a amostragem foi construída de modo que a amostra refletisse a proporção de elementos com o mesmo formato na população.

Amostragem estratificada.

Figura 5.4: Amostragem estratificada.

A amostragem estratificada realizada a partir de um certa divisão em estratos não garante proporções semelhantes para outras formas de divisão da população em subgrupos. Por exemplo, uma vez realizada uma amostragem estratificada de uma dada população a partir de uma estratificação por faixas etárias, não se pode garantir que a amostra tenha a mesma proporção nos estratos formados por renda que a população alvo.

Exemplo: no estudo multicêntrico “Hipertensão Arterial e Diabetes Mellitus entre trabalhadores da saúde: associação com hábitos de vida e estressores ocupacionais” (Novaes Neto, Araújo, and Sousa 2020) (CC BY), a amostra dos participantes no estudo foi realizada da seguinte forma: a partir de listas nominais de todos os trabalhadores em atividade nos serviços de saúde da atenção básica e da média complexidade, fornecidas pelas Secretarias de Saúde dos municípios estudados, estratificou-se a amostra em três níveis: área geográfica, nível de assistência (atenção básica e média complexidade) e grupo ocupacional. A composição da amostra foi definida com base na participação percentual de cada grupo por nível de estratificação estabelecido, seguindo-se o sorteio dos trabalhadores para comporem a amostra (o sorteio foi feito com base em listagem de números aleatórios).

5.3.1.3 Amostragem por conglomerados

Na amostragem por conglomerados (clusters em inglês), a seleção aleatória é realizada em grupos previamente existentes, como, por exemplo, escolas, unidades de saúde, bairros, etc. Nesse tipo de amostragem, a população é dividida em grupos (conglomerados) e uma amostra aleatória simples dos grupos é selecionada. Em seguida, os elementos em cada conglomerado selecionado são amostrados. Se todos os elementos de cada conglomerado for selecionado, então essa amostragem é chamada de amostragem por conglomerados de um estágio. Se uma amostra aleatória é extraída de cada conglomerado selecionado, então essa amostragem é chamada de amostragem por conglomerados de dois estágios.

Na figura 5.5, os objetos a serem amostrados estão distribuídos em caixas com 5 objetos cada. Para selecionar 15 objetos dessa população, foram selecionadas aleatoriamente três caixas e os objetos contidos nas caixas selecionadas formaram a amostra da população. Essa foi uma amostragem por conglomerados de um estágio.

Amostragem por conglomerados de 1 estágio. Os grupos são selecionados aleatoriamente e todos os elementos de cada grupo são selecionados.

Figura 5.5: Amostragem por conglomerados de 1 estágio. Os grupos são selecionados aleatoriamente e todos os elementos de cada grupo são selecionados.

Exemplo: no estudo “Associação da depressão com as características sociodemográficas, qualidade do sono e hábitos de vida em idosos do Nordeste brasileiro: estudo seccional de base populacional” (Lopes et al. 2015) (CC BY), a população-alvo constou de aproximadamente 40 mil idosos, no ano de 2010, residentes na zona urbana da cidade de Campina Grande-PB. O tamanho da amostra de idosos foi estimada em 205 idosos. Esse estudo realizou uma amostragem por conglomerados, na qual o primeiro estágio consistiu na seleção aleatória de unidades básicas de saúde (UBS) em quatro distritos sanitários urbanos.

No segundo estágio, foi realizada uma amostragem sistemática das residências nas ruas das unidades básicas de saúde selecionadas, conforme detalhado na seção seguinte.

5.3.1.4 Amostragem sistemática

Numa amostragem sistemática, como o nome indica, há um certo procedimento sistemático para escolher os elementos da amostra. Por exemplo, na figura 5.6, para selecionarmos 15 dos 60 objetos da população, criamos uma lista ordenada dos objetos e sorteamos um número de 1 a 4 para indicar o primeiro item a ser selecionado. A partir desse item, selecionamos os demais a partir do item selecionado anteriormente, pulando 4 elementos na lista.

Amostragem sistemática.

Figura 5.6: Amostragem sistemática.

Exemplo: no exemplo mostrado na seção anterior, após a seleção das unidades básicas de saúde (UBS), as ruas das UBS foram percorridas de uma extremidade a outra, nas duas laterais, saltando-se nove casas a partir da esquina escolhida como início. Essa amostragem sistemática dos domicílios foi determinada pela proporção de idosos e casas da cidade a serem visitadas, estratégia semelhante à Pesquisa Nacional por Amostragem de Domicílios (PNAD). Caso não houvesse idoso no domicílio selecionado, devia-se procurar na residência posterior e, se necessário, na anterior. Tendo mais de um idoso no local, realizava-se a coleta de dados com todos.

A amostragem sistemática é uma forma de simplificar o processo de amostragem, mas deve ser realizada com cuidado, pois pode gerar uma amostra não representativa da população. Na figura 5.7, pelo fato de os itens estarem dispostos de uma maneira regular, todos os itens selecionados possuem a mesma forma. Portanto a amostra nesse caso não é representativa da população de objetos.

Amostragem sistemática que gera uma amostra não representativa da população.

Figura 5.7: Amostragem sistemática que gera uma amostra não representativa da população.

Como outro exemplo, vamos supor que, em um ambulatório, foi realizada uma enquete com pacientes atendidos na unidade para saber o nível de satisfação dessas pessoas com o atendimento prestado. Os pacientes selecionados foram aqueles que compareceram ao ambulatório em 5 terças-feiras seguidas. Uma limitação desse processo é que pode ser que os pacientes de terça-feira sejam atendidos por uma equipe diferente de outros dias ou que os pacientes das terças-feiras possuam um perfil diferente dos pacientes dos demais dias.

5.3.2 Amostragem não probabilística

Na amostragem não probabilística, há uma escolha deliberada dos elementos que comporão a amostra, de acordo com critérios e julgamentos estabelecidos pelos pesquisadores.

Há diversas formas de realizar uma amostragem não probabilística, entre elas:
• por conveniência;
• cotas;
• bola de neve;
• julgamento.

Neste texto, vamos tratar somente da amostragem por conveniência.

5.3.2.1 Amostragem por conveniência

Essa técnica de amostragem é muito comum na pesquisa clínico-epidemiológica. Ela consiste em formar uma amostra da população a partir de itens que estejam mais facilmente disponíveis (figura 5.8). Em estudos na área clínica, frequentemente as amostras são obtidas simplesmente identificando um número de pacientes que atendem aos critérios para inclusão em um estudo.

Amostragem de conveniência. Nesta figura, a amostra é formada por todos os itens que já estão agrupados dentro de uma caixa.

Figura 5.8: Amostragem de conveniência. Nesta figura, a amostra é formada por todos os itens que já estão agrupados dentro de uma caixa.

Exemplo: No estudo “Perfil clínico-epidemiológico de 106 pacientes pediátricos portadores de urolitíase no Rio de Janeiro” (Barata and Valete 2018) (CC BY), os pacientes que constituíram a amostra foram selecionados por meio de consulta ao setor de Estatística e Arquivo do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro (HFSE), sendo identificados todos os pacientes acompanhados no ambulatório de nefropediatria do hospital, no período de janeiro de 2012 a dezembro de 2014, e selecionados os prontuários com o diagnóstico de urolitíase. Os critérios de inclusão utilizados foram:
1. idade entre 1 mês e 18 anos;
2. confirmação do diagnóstico clínico por pelo menos um exame radiológico, podendo ser a radiografia simples de abdome, a ultrassonografia abdominal ou de aparelho urinário (que pode identificar cálculos \(\ge\) 5 mm) e a tomografia computadorizada helicoidal de abdome sem contraste;
3. ser assistido no ambulatório de nefropediatria do HFSE no período citado anteriormente.

Muito cuidado deve ser tomado ao se tentar generalizar os resultados obtidos a partir de um estudo onde a amostra é por conveniência, já que a amostra não é uma amostra aleatória da população e, a rigor, os métodos de inferência estatística somente poderiam ser aplicados a uma amostra aleatória da população de interesse. O problema é que, em geral, é difícil caracterizar na prática essa população e determinar se ela é semelhante à população para a qual os pesquisadores desejam inferir os resultados.

5.4 Delineamentos de estudos clínico-epidemiológicos

O conteúdo desta seção pode ser visualizado neste vídeo.

Nas próximas seções, serão apresentados em linhas gerais os seguintes desenhos de estudo: ensaio controlado randomizado, ensaio controlado não randomizado, estudo de coortes, estudo de caso-controle, estudo transversal e série de casos.

Abaixo são definidos quatro conceitos que serão mencionados em diversos pontos do texto:
- estudo longitudinal: um estudo é longitudinal quando as variáveis clínicas são mensuradas em mais de um instante do tempo, ou seja, quando as unidades de observação (frequentemente pacientes) são acompanhadas ao longo do tempo e diversas variáveis são coletadas para verificar o estado clínico em cada instante;
- estudo transversal: um estudo é transversal quando as variáveis clínicas são mensuradas em um único instante do tempo para cada unidade de observação;
- estudo prospectivo: neste texto, por estudo prospectivo entende-se um estudo onde as variáveis serão coletadas a partir do início do estudo em diante;
- estudo retrospectivo: neste texto, por estudo retrospectivo entende-se um estudo onde as variáveis analisadas já foram coletadas a priori, utilizando-se de diversas fontes de dados como, por exemplo, prontuários, bancos de dados etc., ou entrevistas são realizadas com as unidades de observação para verificar os valores das variáveis estudadas em instantes anteriores à realização do estudo.

5.5 Ensaio controlado randomizado

O conteúdo desta seção pode ser visualizado neste vídeo.

O ensaio controlado randomizado (ECR) é considerado como o padrão ouro para determinar a evidência científica sobre os efeitos de tecnologias em saúde. Um ensaio controlado randomizado bem planejado e conduzido é o tipo de delineamento que apresenta menos possibilidade de ocorrência de vieses. Viés, vício ou tendenciosidade (bias em inglês) é um processo em qualquer estágio de inferência que tende a produzir resultados que se desviam sistematicamente dos valores verdadeiros (Fletcher, Fletcher, and Fletcher 2014).

Um ECR deve ser precedido de um protocolo que justifique e descreva como o estudo será realizado. Pocock (Pocock 1983) sugere os seguintes itens como os mais importantes de um protocolo de um ensaio randomizado:
- contexto e objetivos do estudo;
- objetivos específicos;
- critérios de seleção dos pacientes;
- aplicação dos tratamentos;
- métodos de avaliação dos pacientes;
- delineamento do estudo;
- registro e randomização dos pacientes;
- consentimento dos pacientes;
- cálculo do tamanho amostral necessário;
- monitoramento do progresso do ensaio;
- formulários e manipulação dos dados;
- como tratar desvios do protocolo;
- planos para a análise estatística;
- responsabilidades administrativas.

De uma maneira simplificada, um ECR paralelo pode ser esquematizado como mostra a figura 5.9. Vamos tomar como exemplo o estudo de Rocha et al. (Rocha et al. 2009). O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança na redução do tempo de repouso no leito, de seis para três horas, após cateterismo cardíaco diagnóstico com introdutor arterial 6 F. As duas intervenções (tratamentos) comparadas no estudo eram: deambulação após três horas após a remoção da bainha e deambulação após seis horas após a remoção da bainha. Vamos chamar a primeira intervenção de A e a segunda de B. Os desfechos clínicos avaliados no estudo foram possíveis complicações vasculares: 1) hematoma no local da punção arterial; 2) sangramento; 3) correção cirúrgica da complicação vascular; 4) reação vasovagal.

Diagrama de um ensaio controlado randomizado paralelo.

Figura 5.9: Diagrama de um ensaio controlado randomizado paralelo.

Nesse estudo, a população-alvo são pacientes submetidos a cateterismo cardíaco diagnóstico, utilizando introdutores arteriais 6 F. Em geral nem todos os membros dessa população alvo podem ou devem participar do estudo. Para isso, são estabelecidos critérios de inclusão no estudo, os quais definem a população elegível do estudo. No ensaio de Rocha et al., a população elegível são os pacientes submetidos a cateterismo cardíaco diagnóstico, com idade > 18 anos, de ambos os sexos, excluindo-se pacientes em uso de anticoagulantes, com obesidade mórbida e história de discrasias sanguíneas, doenças da aorta ou com hipertensão arterial grave não-controlada.

Da população de elegíveis, uma amostra é extraída por algum método de amostragem. Em geral amostras de conveniência são extraídas, por exemplo, pacientes que são tratados na unidade (ou unidades de saúde) onde o ensaio é realizado. No estudo de Rocha et al., a amostra do estudo consistiu de 406 pacientes submetidos a cateterismo cardíaco eletivo, por via femoral, utilizando cateteres e bainha 6 F, no período de agosto de 2007 a novembro de 2008, em um laboratório de hemodinâmica em Santa Maria (RS).

A amostra de pacientes é então distribuída de maneira aleatória (randomização) entre as intervenções que estão sendo comparadas. Cada intervenção corresponde a um grupo (braço) do ensaio. O estudo de Rocha et al. avaliou duas intervenções: 200 pacientes foram alocados para o grupo de intervenção (deambulação após três horas após a remoção da bainha) e 206 pacientes foram alocados ao grupo controle (deambulação após seis horas após a remoção da bainha).

Após a randomização, os pacientes são submetidos aos respectivos tratamentos e acompanhados pelo tempo de duração do estudo para avaliar a ocorrência e ou realizar mensurações dos desfechos previstos no protocolo do estudo. No exemplo em questão, os pacientes foram acompanhados por meio de um contato telefônico, realizado pela enfermeira em 24, 48 e 72 horas após a alta, no qual era questionado o aspecto do local da punção (presença de edema, sangramento, hematoma ou outra reação).

Após a coleta de dados, os mesmos são analisados por meio de técnicas estatísticas apropriadas ao tipo de estudo e de acordo com as escalas de medidas das variáveis analisadas. Quando as variáveis que definem as intervenções realizadas e o desfecho clínico são categóricas binárias, os resultados podem ser organizados em uma tabela 2x2, como mostra a figura 5.10: \(\textit{a}\) representa o número de indivíduos expostos ao tratamento A e que tiveram o desfecho clínico de interesse, \(\textit{c}\) representa o número de indivíduos expostos ao tratamento A e que não tiveram o desfecho clínico de interesse, \(\textit{b}\) representa o número de indivíduos expostos ao tratamento B e que tiveram o desfecho clínico de interesse e \(\textit{d}\) representa o número de indivíduos expostos ao tratamento B e que não tiveram o desfecho clínico de interesse.

Tabela 2x2 de um ensaio controlado randomizado paralelo.

Figura 5.10: Tabela 2x2 de um ensaio controlado randomizado paralelo.

Como exemplo, no estudo de Rocha et al., os resultados são mostrados na tabela 5.1 para o desfecho clínico ocorrência de reação vasovagal.

Tabela 5.1: Versão simplificada da tabela 3 do estudo de Rocha et al. (Rocha et al. 2009) (CC BY-NC).
Reação vasovagal
Intervenção Sim Não Total
Deambulação após 3 horas 4 196 200
Deambulação após 6 horas 7 199 206
Total 11 395

Se a amostra de pacientes do estudo for uma amostra elatória da população de pacientes elegíveis para o estudo, os resultados podem ser aplicados por inferência estatística à população elegível para o estudo. Porém geralmente a amostra de pacientes do estudo é uma amostra de conveniência da população elegível, como no exemplo acima. Assim, em geral, a aplicação dos resultados do estudo à população elegível e a outras populações que não a elegível não é uma questão de inferência estatística; é mais uma questão de juízo clínico, que pode ou não corresponder à realidade. Essa é mais uma das razões para se realizar o monitoramento dos efeitos de uma tecnologia após a sua difusão.

Desde o início do estudo até a análise final dos resultados, diversos vieses podem ser introduzidos no estudo: falhas no método de randomização, não mascaramento da alocação, não mascaramento dos pacientes e profissionais em relação aos tratamentos aplicados, não mascaramento da avaliação de desfechos, dados de desfecho incompletos, publicação seletiva de resultados (Higgins et al. 2011), etc.

A randomização em um ensaio controlado visa a eliminar o viés de seleção de pacientes. A randomização tende a equilibrar os fatores que podem interferir no desfecho clínico entre os grupos de estudo, sejam eles conhecidos ou não. Esse equilíbrio tende a ser maior à medida que o tamanho amostral aumenta. Por essa razão, o ensaio controlado randomizado é considerado um estudo experimental. Assim é importante que o método de randomização seja livre de manipulação por parte dos integrantes do estudo e que o ato da randomização seja separado das pessoas que recrutam os pacientes (mascaramento da alocação).

Deve-se evitar ou reduzir ao mínimo possível o abandono de pacientes do estudo ou a migração de pacientes de um grupo para outro ao longo do estudo (círculo com 2 na figura 5.9). Um abandono significativo de pacientes pode afetar os resultados, se o abandono estiver associado a efeitos dos tratamentos em estudo. Também é desejável que os pacientes e os profissionais de saúde não conheçam que tratamento estão recebendo ou aplicando, quando isso for possível e especialmente na avaliação de desfechos clínicos, principalmente quando essa avaliação é subjetiva como, por exemplo, percepção da dor ou qualidade de vida. Finalmente técnicas estatísticas apropriadas devem ser empregadas para analisar os dados gerados no estudo e os autores devem publicar todos os resultados especificados no protocolo do estudo e não somente aqueles que são favoráveis ao tratamento em estudo.

5.6 Ensaio controlado não randomizado

Os conteúdos desta seção e da seção seguinte (5.7) podem ser visualizados neste vídeo.

Em um ensaio controlado não randomizado, como o nome indica, a alocação dos pacientes aos grupos de estudo não é aleatória. Um exemplo de ensaio controlado não randomizado é o estudo de Andrade et al. (M. V. S. Andrade et al. 2018) que compararou a intensidade de sangramento de procedimentos odontológicos em pacientes anticoagulados com Varfarina (grupo I) ou Dabigatrana (grupo II).

Diversos estudos mostraram que, em geral, ensaios controlados não randomizados tendem a produzir resultados mais favoráveis à inovação do que ensaios controlados randomizados (Bero and Rennie 1996).

5.7 Série de casos

Numa série de casos, não há um grupo controle. Um conjunto de pacientes é submetido a um tratamento e acompanhado por um período de tempo para se avaliar os efeitos do tratamento (figura 5.11).

Diagrama de um estudo de série de casos.

Figura 5.11: Diagrama de um estudo de série de casos.

Pela ausência do grupo controle, as evidências de uma série de casos são fracas, já que não é possível comparar os efeitos do tratamento com um outro tratamento alternativo ou placebo, ou mesmo a ausência de tratamento. Por outro lado, uma série de casos pode sugerir tratamentos para serem avaliados em estudos mais rigorosos.

O estudo de Serpa et al. (Serpa et al. 2014) avaliou parâmetros de resposta à terapia anti-IgE com omalizumabe em pacientes com asma de difícil controle. Foram avaliados 24 pacientes com asma de difícil controle, em uso de omalizumabe há pelo menos 32 semanas e considerados como respondentes à terapia. Avaliaram-se a pontuação do teste de controle de asma (TCA), a presença de sintomas de asma, a frequência de uso de \(\beta_2\) agonista de curta ação, as doses de corticoide inalatório e oral e o percentual previsto do volume expiratório forçado no 1° minuto (VEF1), antes e com 16 e 32 semanas de tratamento.

5.8 Estudo de coortes

Os conteúdos desta seção e das seções 5.9 e 5.10 podem ser visualizados neste vídeo.

Quando se deseja estudar a associação entre possíveis fatores etiológicos (álcool, fumo, radiação, por exemplo) e desfechos clínicos (cirrose, câncer de pulmão, leucemia), não é ético expor deliberadamente pessoas a esses agentes. Nesses casos, deve-se recorrer a estudos observacionais, onde os fatores são estudados comparando-se populações que são expostas ao fator (por opção, tipo de ocupação, acidente, etc.) com populações que não foram expostas.

O estudo de coortes é um estudo longitudinal onde pessoas expostas a dois ou mais níveis de um fator de exposição e inicialmente não apresentando o desfecho (ou desfechos) clínico de interesse são acompanhadas ao longo do tempo para verificar a ocorrência ou não dos desfechos clínicos estudados em algum instante posterior. Um estudo de coortes pode ser retrospectivo, prospectivo ou uma combinação dos dois.

Basicamente, dois métodos de amostragem são utilizados em estudos de coortes. O primeiro é mostrado na figura 5.12 onde uma amostra é extraída da população elegível para o estudo e, então, as unidades de observação são classificadas nos diferentes níveis de exposição ao fator(es) estudado(s) e as ocorrências de desfechos clínicos são então avaliadas. Quando as variáveis de exposição e desfecho são binárias, a análise dos dados levaria a uma tabela 2x2 como mostrada na figura 5.12.

Diagrama de um estudo de coortes.

Figura 5.12: Diagrama de um estudo de coortes.

O estudo de Pereira et al. (Pereira, Rezende, and Couto 2015) ilustra um estudo de coortes onde uma amostra de conveniência de uma população foi extraída e foram analisadas diversas associações entre fatores de risco e o desfecho clínico infecção do sítio cirúrgico. A amostra foi composta de 432 pacientes submetidos à cirurgia eletiva para correcão de fratura de fêmur. Entre os fatores de risco analisados foram: tempo de internação pré-operatório e ocorrência de acidente vascular cerebral.

Outro possível método de amostragem é mostrado na figura 5.13 onde uma amostra de pessoas expostas e outra amostra de pessoas não expostas ao fator em estudo são extraídas separadamente da população elegível para o estudo e as ocorrências de desfechos clínicos são então avaliadas. Quando as variáveis de exposição e desfecho são binárias, a análise dos dados nos levaria a uma tabela 2x2 semelhante à mostrada na figura 5.12.

Diagrama de um estudo de coortes com grupos expostos e não-expostos.

Figura 5.13: Diagrama de um estudo de coortes com grupos expostos e não-expostos.

Um estudo de coortes está sujeito aos mesmos tipos de vieses de um ensaio controlado não randomizado, porque, essencialmente, os grupos de estudo não são alocados aleatoriamente. Quando o desfecho clínico estudado não é frequente e ainda requer um longo tempo desde a exposição para ser detectado, uma amostra grande deve ser coletada, o que aumenta o tempo e custo do estudo e pode levar à perda significativa de pacientes ao longo do tempo em um estudo de coortes prospectivo. Em coortes retrospectivos, o tempo de realização do estudo pode ser reduzido, mas outros problemas podem ocorrer como, por exemplo, limitação dos dados ou baixa qualidade dos dados que podem ser coletados em prontuários ou outra fonte de dados utilizada no estudo.

5.9 Estudo de caso-controle

Em um estudo de caso-controle, uma amostra de pacientes que apresentam o desfecho clínico de interesse (casos) é extraída da população elegível. Em seguida, uma outra amostra da população elegível (controle) é extraída para verificar a distribuição do fator de exposição nessa população (figura 5.14). Dependendo do tipo de estudo caso-controle, a amostra de controles pode ou não incluir casos. Observem que o processo de amostragem é diferente daquele utilizado no estudo de coortes.

Diagrama de um estudo de caso-controle.

Figura 5.14: Diagrama de um estudo de caso-controle.

Por partir de uma amostra de casos, o estudo de caso-controle pode ser bem mais eficiente do que um estudo de coortes, no sentido de que os tamanhos amostrais tendem a ser menores, assim como o tempo de realização do estudo. Por outro lado, um estudo de caso-controle deve ser conduzido com muito cuidado, porque ele está sujeito a um grande número de vieses.

O estudo de Medeiros et al. (Medeiros et al. 2003) é um exemplo de um estudo de caso-controle que teve como objetivo estudar a relação entre a exposição precoce ao leite de vaca e a ocorrência de diabetes mellitus tipo 1 entre menores de 18 anos atendidos no Hospital Universitário Alcides Carneiro, em Campina Grande. A amostra foi constituída por 128 indivíduos de ambos os sexos, sendo 64 mães de portadores de diabetes mellitus e 64 mães de controles não portadores de diabetes mellitus.

A tabela 5.2 mostra a tabela 2x2 resultante do estudo.

Tabela 5.2: Reprodução da tabela 5 do estudo de Medeiros et al. (Medeiros et al. 2003) (CC BY-NC).
Diabetes
Exposição Sim Não Total
Aleitamento materno exclusivo \(\geq\) 4 meses 10 23 33
Exposição precoce ao leite de vaca \(\lt\) 4 meses 54 41 95
Total 64 64

5.10 Estudo transversal

Um estudo transversal é um estudo observacional no qual é realizada uma única medição das variáveis clínicas dos pacientes que compõem a amostra do estudo, geralmente em instantes próximos. A figura 5.15 ilustra um processo típico de amostragem em um estudo transversal e a montagem de uma tabela 2x2 que relaciona duas variáveis categóricas binárias.

Diagrama de um estudo transversal.

Figura 5.15: Diagrama de um estudo transversal.

Um exemplo de estudo transversal é o estudo de Souza, Noblat e Santos (Souza, Noblat, and Santos 2015). Esse estudo avaliou 49 pacientes maiores de 18 anos, portadores de asma grave não controlada ou asma refratária, atendidos em um ambulatório especializado do Sistema Único de Saúde, em uso regular de altas doses de corticoides inalatórios (CIs) e/ou de diversos medicamentos e com comorbidades. Obtiveram-se as medidas de qualidade de vida por meio da aplicação do questionário Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) num único momento. O escore global e dos domínios do AQLQ foram relacionados com variáveis demográficas (gênero e idade), escore do Asthma Control Questionnaire, terapia medicamentosa (dose inicial de CI, dispositivos inalatórios e politerapia) e comorbidades.

Em um estudo transversal é mais difícil determinar a partir de uma associação de variáveis, que variáveis compõem a causa e que variáveis são consequências, já que, em geral, as medidas efetuadas refletem um mesmo momento na história dos pacientes.

5.11 Revisão sistemática e metanálise

Os conteúdos desta seção e da seção seguinte (5.12) podem ser visualizados neste vídeo.

Em geral um único estudo não fornece a evidência definitiva sobre um determinado tema. Frequentemente vários estudos são realizados sobre um mesmo assunto em locais diferentes e ao longo do tempo. Não necessariamente esses estudos são totalmente idênticos em relação à população estudada, os tratamentos avaliados, níveis dos fatores de exposição ou desfechos.

A revisão narrativa é um trabalho de revisão de um determinado tema na qual os autores se baseiam em estudos anteriores e em suas experiências, sendo a seleção de estudos, apresentação dos argumentos e resultados realizadas de maneira subjetiva. Desse modo, as revisões narrativas tendem a refletir as opiniões, viéses e preconceitos de seus autores.

A revisão sistemática busca uma síntese de estudos semelhantes ou explicar possíveis divergências por meio de um método reprodutível e rigoroso. Caso os resultados dos estudos possam ser integrados por meio de uma análise estatística, a revisão sistemática é chamada de metanálise. A revisão sistemática pode resolver conflitos de estudos individuais e fornecer estimativas mais precisas do que os estudos individuais.

A figura 5.16 mostra o resultado de uma metanálise de ensaios controlados randomizados que estudaram a influência da ventilação não invasiva (VNI) sobre a capacidade funcional de pacientes com insuficiência cardíaca. Quatro estudos foram incluídos na metanálise. Três dos estudos optaram pela CPAP para a aplicação da VNI e um estudo utilizou CPAP e a pressão suporte (PS). A figura mostra os efeitos do CPAP x placebo sobre a distância do teste de caminhada de seis minutos (TC6) para cada estudo individualmente e os efeitos combinados por meio da metanálise.

Resultados de um estudo de metanálise. Fonte: (Bittencourt et al. 2017) (CC BY).

Figura 5.16: Resultados de um estudo de metanálise. Fonte: (Bittencourt et al. 2017) (CC BY).

5.12 Gradação da evidência científica

Como visto nas seções anteriores, foram desenvolvidos diversos delineamentos de estudos para fornecer evidências sobre efetividade de tratamentos, qualidade de testes diagnósticos, prognóstico e fatores etiológicos de doenças. Todos os estudos estão sujeitos a vieses em maior ou menor grau. Diversas propostas têm sido apresentadas sobre como graduar a evidência científica em função da qualidade e do delineamento do estudo. A figura 5.17 mostra uma pirâmide de evidência, adaptada do trabalho de Hadorn et al. (Hadorn et al. 1996).

Essa pirâmide distingue 6 níveis de evidência, sendo os níveis mais fortes situados no topo da pirâmide:

  • Nível 1:
    • ECRs bem conduzidos de grande porte
    • Metanálise de ECRs envolvendo no total um grande número de pacientes
  • Nível 2:
    • ECRs bem conduzidos de pequeno porte
    • Metanálise de ECRs de pequeno porte
  • Nível 3:
    • Estudos de coortes bem conduzidos
    • Metanálise de estudos de cortes
  • Nível 4:
    • Estudos de caso-controle bem conduzidos
  • Nível 5: Estudos pobremente controlados ou não controlados:
    • ECRs com falhas metodológicas graves
    • Estudos observacionais com alto potencial de vieses
    • Série de casos
  • Nível 6:
    • Opinião de Especialistas
Pirâmide de evidência da pesquisa clínica-epidemiológica.

Figura 5.17: Pirâmide de evidência da pesquisa clínica-epidemiológica.

Uma ligeira busca na internet irá mostrar diversas outras propostas, com diferentes nuances. Em geral as propostas concordam em considerar os estudos mais robustos metodologicamente (ECR e Revisões Sistemáticas) com evidências mais fortes, ficando os estudos de coortes e caso-controle no meio do caminho.

O livro de Guyatt et al. (Guyatt et al. 2008) é uma excelente referência sobre como utilizar a literatura médica para apoiar a prática clínica.

5.13 Exercícios

  1. Dê a classificação do desenho para os estudos abaixo.

    1. 61 pacientes submetidos à remoção de dispositivos eletrônicos cardíacos implantáveis (DCEI) em um hospital quaternário brasileiro foram avaliados para descrever a taxa de sucesso e complicações da remoção percutânea de DCEI. Fonte: (Nubila et al. 2021) (CC BY).

    2. O presente estudo usa informações do Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) na Noruega, onde todos os residentes com 20 anos ou mais foram convidados para participar. Todos os participantes responderam a um questionário abrangente e submetidos a exame clínico. Os dados coletados incluíram informações sobre estilo de vida e fatores relacionados à saúde, como medidas auto-relatadas de atividade física, tabagismo, consumo de álcool e nível de educação, bem como medições clínicas da pressão sanguínea, níveis de glicose no sangue, frequência cardíaca, altura e peso. Informações sobre a variável de desfecho, se um indivíduo desenvolveu diabetes após 11 anos de acompanhamento, foram obtidas a partir da questão “Você tem ou já teve diabetes?”. Esse diagnóstico de diabetes, baseado em um questionário, foi validado por comparação com registros médicos e foram verificados em 96% dos casos. Fonte: (Hjerkind, Stenehjem, and Nilsen 2017) (CC BY-NC).

    3. Uma amostra de 33 estudantes foram alocados mediante sorteio aleatório nos grupos intervenção (n=17) e controle (n=16). A intervenção avaliada foi o ensino da técnica de aspiração de vias aéreas inferiores, utilizando a simulação (oficinas individuais e debriefing), e o controle foi o ensino da técnica pelo método tradicional (aula expositiva e treinamento em grupo). Fonte: (Salgado et al. 2018) (CC BY).

    4. 1.139 crianças e adolescentes de ambos os sexos entre 6 e 18 anos foram avaliados para analisar a capacidade preditiva dos indicadores antropométricos e os seus valores de corte para a triagem da dislipidemia em crianças e adolescentes. O peso corporal, estatura, circunferência da cintura (CC) e prega cutânea subescapular (PCSE) e prega cutânea tricipital (PCT) foram medidos. O índice de massa corporal (IMC) e a relação cintura-estatura (RCE) foram calculados. As crianças e os adolescentes que tinham pelo menos uma das seguintes alterações lipídicas foram definidos como tendo dislipidemia: elevados níveis de colesterol total, HDL-C baixo, LDL-C elevado e concentração elevada de triglicérides. Uma curva ROC (Receiver Operating Characteristics) foi construída e a área sob a curva, a sensibilidade e a especificidade foram calculadas para os parâmetros analisados. Fonte: (Quadros et al. 2015) (CC-BY-NC-ND).

    5. Estudos epidemiológicos recentes demonstraram que alterações na microbiota e seus metabólitos estão associadas à hipertensão arterial sistêmica. A Helicobacter pylori (H. pylori) é um dos patógenos bacterianos mais comuns, e a possível associação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão é controversa. Este estudo teve o objetivo de esclarecer a associação entre eles e proporcionar uma nova base teórica para detectar a patogênese da hipertensão. Foram selecionados estudos caso-controle e transversais sobre a associação entre H. pylori e hipertensão, publicados de 1996 a 2019 indexados nos bancos de dados PubMed, Google Scholar, Chinese Wan Fang Data e Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI). As razões de chance (RC) combinadas e o intervalo de confiança (IC) 95% foram estimados. O I² foi realizado para avaliar a heterogeneidade estatística. O viés de publicação foi avaliado utilizando-se os testes de Beggs e de Egger. Fonte: (Huang et al. 2021) (CC BY).

    6. Esse estudo foi conduzido para identificar a possível associação entre valores laboratoriais, comorbidades, tratamento farmacológico, alterações hemodinâmicas, resultado da diálise e alterações estabilométricas com uma maior probabilidade de quedas em pacientes de hemodiálise. Foram analisados os casos de pacientes de uma unidade de hemodiálise que sofreram uma ou mais quedas. Os controles foram pacientes da mesma unidade que não sofreram quedas. Os dados foram obtidos a partir do histórico clínico dos pacientes e, também, de um teste de equilíbrio realizado seis meses antes nesses pacientes. Fonte: (Perez-Gurbindo et al. 2021) (CC BY).

    7. Simulações estão se tornando amplamente utilizadas na educação médica, mas há poucas evidências de sua eficácia nos cuidados neurocríticos. Como o AVC agudo é uma emergência neurológica que exige atenção imediata, ele é um candidato promissor para o treinamento de simulação. Esse estudo foi realizado para avaliar o impacto de um curso de simulação realista de AVC na autopercepção dos médicos quanto à confiança no manejo do AVC agudo. Para a nossa intervenção, participaram 17 profissionais de saúde em um curso de simulação realista de acidente vascular cerebral. Como controles, os participantes foram escolhidos a partir de uma amostra de conveniência dos participantes dos cursos Suporte Neurológico de Vida de Emergência (18 participantes) e Neurosonologia (20 participantes). Todos os participantes responderam questionários pré e pós-teste, avaliando suas autopercepções de confiança no cuidado do AVC agudo, variando de 10 a 50 pontos. Fonte: (Farias da Guarda et al. 2021) (CC BY).

  1. Por que a maioria dos estudos clínico-epidemiológicos utilizam amostras de conveniência? Que implicação isso traz para as inferências realizadas a partir dos resultados de cada estudo?
  1. Qual a diferença entre revisão sistemática e revisão narrativa? E entre metanálise e revisão sistemática?
  1. Como é, em geral, a gradação do nível da evidência dos estudos clínico-epidemiológicos?

Referências

Andrade, Marcus Vinicius Santos, Luciana Azevedo Prata Andrade, Alan Freitas Bispo, Luana de Alencar Freitas, Milena Quadros Sampaio Andrade, Gilson Soares Feitosa, and Gilson Soares Feitosa-Filho. 2018. “Avaliação Da Intensidade de Sangramento de Procedimentos Odontológicos Em Pacientes Anticoagulados Com Varfarina Ou Dabigatrana.” Arquivos Brasileiros de Cardiologia 111 (3): 394–99. https://doi.org/10.5935/abc.20180137.
Barata, Clarisse Barbosa, and Cristina Ortiz Sobrinho Valete. 2018. “Perfil Clínico-Epidemiológico de 106 Pacientes Pediátricos Portadores de Urolitíase No Rio de Janeiro.” Revista Paulista de Pediatria 36 (3): 261–67. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1590/1984-0462/;2018;36;3;00009.
Bero, L, and D Rennie. 1996. “Influences on the Quality of Published Drug Studies.” International Journal of Technology Assessment in Health Care 12 (2): 209–337.
Bittencourt, Hugo Souza, Helena França Correia Reis, Melissa Santos Lima, and Mansueto Gomes Neto. 2017. “Ventilação Não Invasiva Em Pacientes Com Insuficiência Cardíaca: Revisão Sistemática e Meta-Análise.” Arq Bras Cardiol 108 (2): 161–68. https://doi.org/10.5935/abc.20170001.
Farias da Guarda, Suzete Nascimento, João Pedro Souza Santos, Mariana Sampaio Motta Reis, Rogério da Hora Passos, Luis Claúdio Correia, Juliana Ribeiro Caldas, André Luiz Nunes Gobatto, et al. 2021. “Realistic Simulation Is Associated with Healthcare Professionals’ Increased Self-Perception of Confidence in Providing Acute Stroke Care: A Before-After Controlled Study.” Arquivos de Neuro-Psiquiatria 79 (1): 2–7. https://doi.org/https://doi.org/10.1590/0004-282X-anp-2019-0369.
Fletcher, Robert H, Suzanne W Fletcher, and Grant S Fletcher. 2014. Epidemiologia Clínica - Elementos Essenciais. 5th ed. Porto Alegre: Artmed.
Guyatt, G, D Rennie, M O Meade, and Deborah J Cook. 2008. Users’ Guide to the Medical Literature. Essentials of Evidence-Based Clinical Practice. 2nd ed. McGraw-Hill.
Hadorn, David C, David Baker, James S Hodges, and Nicholas Hicks. 1996. “Rating the Quality of Evidence for Clinical Practice Guidelines.” Journal of Clinical Epidemiology 49 (7): 749–54.
Higgins, JP, Douglas G Altman, PC Gotzsche, P Jüni, D Moher, AD Oxman, J Savovic, KF Schulz, L Weeks, and JA Sterne. 2011. “The Cochrane Collaboration’s Tool for Assessing Risk of Bias in Randomised Trials.” BMJ 343 (d5928). https://doi.org/10.1136/bmj.d5928.
Hjerkind, Kirsti Vik, Jo S Stenehjem, and Tom I L Nilsen. 2017. “Adiposity, Physical Activity and Risk of Diabetes Mellitus: Prospective Data from the Population-Based HUNT Study, Norway.” BMJ Open 7: e013142. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-013142.
Huang, Mengyun, Lijun Zhu, Yuelong Jin, Zhengmei Fang, Yan Chen, and Yingshui Yao. 2021. “Associação Entre Infecção Por Heicobacter Pylori e Hipertensão Arterial Sistêmica: Metanálise.” Arquivos Brasileiros de Cardiologia 117 (4): 626–36. https://doi.org/https://doi.org/10.36660/abc.20200186.
Lopes, Johnnatas Mikael, Sabrina Gabrielle Gomes Fernandes, Fábio Galvão Dantas, and Jovany Luís Alves Medeiros. 2015. “Associação Da Depressão Com as Características Sociodemográficas, Qualidade Do Sono e Hábitos de Vida Em Idosos Do Nordeste Brasileiro: Estudo Seccional de Base Populacional.” Revista Brasileira de Geriatria e Gerontologia 18 (3): 521–31. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1590/1809-9823.2015.14081.
Medeiros, Josimar dos Santos, Maria Amélia Amado Rivera, Maria José Cariri Benigna, Maria Aparecida Alves Cardoso, and Maria José de Carvalho Costa. 2003. “Estudo Caso-Controle Sobre Exposição Precoce Ao Leite de Vaca e Ocorrência de Diabetes Mellitus Tipo 1 Em CampinaGrande, Paraíba.” Rev Bras Saúde Matern Infant 3 (3): 271–80.
Novaes Neto, Eduardo Moreira, Tania Maria Araújo, and Camila Carvalho Sousa. 2020. “Hipertensão Arterial e Diabetes Mellitus Entre Trabalhadores Da Saúde: Associação Com Hábitos de Vida e Estressores Ocupacionais.” Revista Brasileira de Saúde Ocupacional 45: e28. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1590/2317-6369000034218.
Nubila, Bruna Costa Lemos Silva, Gustavo Castro Lacerda, Helena Cramer Veiga Rey, and Rodrigo Minati Barbosa. 2021. “Remoção Percutânea de Eletrodos de Estimulação Cardíaca Artificial Em Um Único Centro Sul-Americano.” Arquivos Brasileiros de Cardiologia 116 (5): 908–16. https://doi.org/https://doi.org/10.36660/abc.20190726.
Pereira, Hoberdan Oliveira, Edna Maria Rezende, and Bráulio Roberto Gonçalves Marinho Couto. 2015. “Tempo de Internação Pré-Operatório: Um Fator de Risco Para Reduzir a Infecção Cirúrgica Em Fraturas de Fêmur.” Rev Bras Ortop 50 (6): 638–46.
Perez-Gurbindo, Ignacio, Ana Maria Álvarez-Méndez, Rafael Pérez-García, Patricia Arribas-Cobo, and Maria Teresa Angulo-Carrere. 2021. “Fatores Associados Às Quedas Em Pacientes de Hemodiálise: Um Estudo Caso-Controle.” Rev Latino-Am Enfermagem 29 (e3505): 1–9. https://doi.org/10.1590/1518-8345.5300.3505.
Pinto Filho, Jorge Luís Oliveira, Samily Brito Nobre, and Manoel Mariano Neto. 2020. “O Perfil Socioeconômico e a Percepção Ambiental Dos Pescadores Da Lagoa Do Apodi, Rio Grande Do Norte, Brasil.” Interações 21 (4): 721–37.
Pocock, S J. 1983. Clinical Trials: A Practical Approach. Chichester: Wiley.
Quadros, Teresa Maria Bianchini, Alex Pinheiro Gordia, Rosane Carla Rosendo Silva, and Luciana Rodrigues Silva. 2015. “Capacidade Preditiva de Indicadores Antropométricos Para o Rastreamento Da Dislipidemia Em Crianças e Adolescentes.” Jornal de Pediatria 91 (5): 455–63. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.11.006.
Rocha, Vanety Silva, Graziella Aliti, Maria Antonieta Moraes, and Eneida Rejane Rabelo. 2009. “Repouso de Três Horas Não Aumenta Complicações Após Cateterismo Cardíaco Diagnóstico Com Introdutor Arterial 6 F: Ensaio Clínico Randomizado.” Rev Bras Cardiol Invas 17 (4): 512–17.
Salgado, Patrícia Oliveira, Cristiane Chaves Souza, Pedro Paulo Prado Júnior, Paula Coelho Balbino, Luciane Ribeiro, Luciano Cortês Paiva, and Nathália Lorena Martins Brombine. 2018. “O Uso Da Simulação No Ensino Da Técnica de Aspiração de Vias Aéreas: Ensaio Clínico Randomizado Controlado.” Rev Min Enferm 22 (e-1090): 1–9. https://doi.org/10.5935/1415-2762.20180020.
Serpa, Faradiba Sarquis, Mariana Pandolfi Piana, Firmino Braga Neto, Fernanda Lugão Campinhos, Marina Gaburro Silveira, Joseane Chiabai, and Eliana Zandonade. 2014. “Eficácia Da Terapia Anti-IgE No Controle Da Asma.” Braz J Allergy Immunol 2 (4): 147–53.
Souza, Daiane Silva, Lúcia de Araújo Costa Beisl Noblat, and Pablo de Moura Santos. 2015. “Fatores Associados à Qualidade de Vida Sob a Perspectiva Da Terapia Medicamentosa Em Pacientes Com Asma Grave.” J Bras Pneumol 41 (6): 496–501.